随着乳腺癌存活率的提高，第二原发癌的发生已经成为乳腺癌患者生存过程中的突出问题。有数据显示，乳腺癌女性患者终生罹患第二原发癌的风险为4％-16％（包括对侧乳腺癌）。多原发癌患者总体生存状况差，抑郁症患病率高。 如果能了解多原发乳腺癌（MP-BC）患者中BRCA1/2以外的基因突变频率，就可以预防和更早地检测出第二原发癌。但是目前只有少数研究分析了多原发乳腺癌的突变率，尚不清楚MP-BC患者是否比单发乳腺癌（S-BC）患者有更丰富的BRCA1/2以外的基因突变。 宾夕法尼亚大学研究团队在《JCO精确肿瘤学》杂志上发表了最新研究成果，认为所有发生第二原发癌的乳腺癌患者都应该进行多基因组检测，并给出了数据支持。 研究人员在两个不同队列的BRCA1/2阴性乳腺癌患者中鉴定了17个癌症易感基因中的致病种系突变。 研究人员建议所有伴第二原发癌的乳腺癌患者，无论初发癌症年龄是多少，都应该进行多基因组检测。 宾夕法尼亚大学Perelman 医学院的Katherine L. Nathanson博士及其团队是密切关注多原发癌患者基因评估的第一批研究者之一。最近，他们在《JCO精确肿瘤学》杂志上发表了最新研究成果，认为所有发生第二原发癌的乳腺癌患者都应该进行多基因组检测，并给出了数据支持。 在这项研究中，Nathanson博士及其同事在两个不同队列的BRCA1/2阴性乳腺癌患者中鉴定了17个癌症易感基因中的致病种系突变，包括高外显率（high-penetrance）乳腺癌易感基因（High-breast）： CDH1（仅小叶乳腺癌）、PALB2、PTEN、STK11、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53；中外显率（moderate-penetrance）乳腺癌易感基因（Mod-breast）：ATM、CHEK2、NBN（仅c.657_661del5突变）；已知可引起非乳腺癌症的高风险基因（High-other）：CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、MUTYH9（仅等位基因突变）；以及已知可引起其他非乳腺癌症的中风险基因（Mod-other）：BRIP1、RAD51C、RAD51D。 为了确定多原发乳腺癌（MP-BC）和单发乳腺癌（S-BC）患者中以上17种癌症易感基因突变是否丰富，研究人员将入组人群分为两个队列：队列1为1000名高风险乳腺癌患者，其中551名MP-BC，449名S-BC。队列2为1804名家族性乳腺癌患者，其中340名MP-BC，1464名S-BC。并将两个队列的突变率与对照组（Exome Aggregation Consortium，缩写ExAC，外显子集成联合）进行对比。 与队列2相比，队列1的早发乳腺癌患者更多（35.4% vs 21.2%；P=0.0001），家族性乳腺癌患者更少（49.8% vs 100%；P=0.0001）。而且队列1的平均发病年龄显著低于队列2。两个队列在第二种原发癌的种类上也有所不同，与队列2相比，队列1中患第二次乳腺癌的患者更少（44.1% vs 65.0%；P=0.0001），但患非乳腺第二原发癌的患者明显增多。 伴或不伴其他原发癌的乳腺癌患者的表型和病理特征 1. 突变率与年龄 两个队列中，MP-BC患者的总体突变率均高于S-BC（队列1：8.5% vs 4.9% [P=0.02]；队列2：7.1% vs 4.2% [P=0.03]）。不过两个队列中，导致MP-BC和S-BS患者突变率差异的个体基因有所不同。 在两个队列中，初发乳腺癌的年龄越小，突变率越高；但是，除乳腺癌外，其他癌症发生年龄与突变率无关。无论诊断乳腺癌时多大年龄，在BRAC1/2突变阴性的MP-BC患者中，突变率至少有7%。首次诊断乳腺癌时年龄小于30岁的患者突变率则高达25%。 5个年龄组中首次诊断乳腺癌或其他癌症的年龄与除BRCA1/2以外的其他基因突变率的关系 这个结果支持了对所有乳腺癌和其他原发癌症患者需进行多基因组检测的必要性。一旦女性患乳腺癌伴多原发癌，无论她的家族史如何，她都有可能处于风险中。 研究人员还鉴定了与MP-BC相关的基因。TP53和MSH6突变在MP-BC患者中比S-BC患者更丰富。与对照组（ExAC）相比，ATM和PALB2突变在MP-BC组和S-BC组都很丰富。 研究人员指出，高外显率的癌症基因是导致早发乳腺癌和第二原发癌（非乳腺癌）多的队列1突变率高的原因。在家族性乳腺癌和第二乳腺癌原发（second breast cancer primaries）多的队列2中，中等外显率癌症基因是导致较高突变率的原因。 研究人员还发现，在MP-BC患者中，某些mod-other基因和一些high-other基因与TP53和林奇综合征相关，有待进一步研究。 洋葱总结 这是迄今为止最大的MP-BC患者基因突变研究，给了我们新的启示。其结果可以促进癌症预防和筛查策略的完善。研究人员建议所有伴第二原发癌的乳腺癌患者，无论初发癌症年龄是多少，都应该进行多基因组检测。但是除BRCA1/2外，其他基因的突变率很低，这就有可能存在过度评估。 未来的研究将着眼于明确基因的易感性，并确定普通人群中外显这些基因的真正风险。 参考文献 [1]https://www.medscape.com/viewarticle/937171 [2]https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/PO.19.00301半分钟读全文
研究方法
研究结果
2. 遗传易感性
